狂犬病是由狂犬病毒感染引起的一種中樞神經系統急性傳染病，臨床大多表現為特有的狂躁、恐懼不安、恐風恐水、怕光怕聲、流涎和咽肌痙攣，最終發生癱瘓而危及生命。

(資料圖)

狂犬病毒外形呈彈狀，核衣殼呈螺旋對稱，表面具有包膜，內含有單鏈RNA。狂犬病毒含5種蛋白，即糖蛋白（G）、核蛋白（N）、雙聚酶（L）、 磷蛋白（P）及基質（M）。其中，G蛋白特異性抗體是狂犬病疫苗最重要的保護性抗體免疫效果主要依賴其抗原表位、結構、蛋白折疊及糖基化等；N蛋白也是一種有效的保護性抗原，能夠刺激B細胞和Th細胞誘導產生細胞和體液免疫。

狂犬病毒結構

來源：Nature Review Disease Primers，doi

狂犬病毒具有嗜神經性，最初進入傷口時不進入血液循環而是在被咬傷的肌肉組織中復制，然后侵入外周神經系統向中樞神經系統移行。病毒在中樞神經系統增殖后再擴散到其他神經節和感覺突觸。肌肉繁殖到周圍神經感染，再到中樞神經移行的感染機制造成了狂犬病具有潛伏期，并且期間無任何癥狀。

狂犬病毒致死機制

來源：每日醫學文庫

人體被傳染源動物咬傷的程度和部位不同，其發病時間也不同，病毒數量越多、毒力越強、侵入部位神經越豐富、越靠近中樞神經系統，潛伏期就越短，狂犬病潛伏期從5天到數年不等。

近10年來，我國狂犬病的控制情況有很大的改進，發病數和死亡數逐年下降，主要得益于近年來我國狂犬病研究和狂犬病疫苗開發取得了突破性進展。

自1885年人類首個人用狂犬疫苗誕生，狂犬病疫苗開啟多年升級迭代之路，經歷了神經組織疫苗、禽胚組織疫苗、細胞培養疫苗、新型佐劑疫苗和基因工程疫苗等不同的發展階段。

我國的狂犬疫苗發展經歷了四代，使用的狂犬病疫苗可以分為動物細胞狂犬疫苗和人源細胞狂疫苗兩種，前者使用Vero 細胞、雞胚細胞或地鼠腎細胞培養，后者使用人二倍體細胞。

1930年，我國成功研制出羊腦神經組織狂犬病疫苗，但由于安全性和免疫效果差的相同問題，并未廣泛使用。直到1965年起，前蘇聯和中國在以往積累的原代腎細胞培養經驗基礎上開展了原代細胞疫苗研究，地鼠腎細胞疫苗成為主要方向。

1980年，國產地鼠腎細胞原制佐劑疫苗獲批上市并替代了羊腦組織疫苗。之后，地鼠腎細胞疫苗又歷經了濃縮原制佐劑疫苗、濃縮純化佐劑疫苗和濃縮純化無佐劑疫苗階段，疫苗安全性及藥效均得到了較大提升。

1994年，國內引進Vero細胞狂犬病疫苗，并在此基礎上成功自主研發。因其質量可控、可大規模生產、成本較低等優勢在國內快速放量，逐漸取代地鼠腎細胞狂苗成為國內使用的主流狂犬病疫苗。

2014年，國內有康華生物自主研發的首款純化人二倍體細胞狂犬病疫苗上市。相較于傳統的 Vero 細胞培養的狂犬病疫苗，人二倍體細胞狂犬病疫苗以人體細胞為基底培養，接種后可產生可靠的免疫應答和高滴度的中和抗體，具有更高安全性和免疫原性，是傳統狂犬病疫苗的有力補充，并且由于人體細胞親和力更高，相比動物細胞會更適用于過敏體質者、老人及兒童等免疫力偏低的人群，人二倍體細胞狂犬病疫苗被世界衛生組織稱為預防狂犬病的黃金標準疫苗，正逐步崛起。

常用狂犬疫苗比較

來源：財通證券

國內的狂犬疫苗的從青澀走向成熟用了近一百年的時間，近幾年逐漸迎來了狂犬疫苗的黃金時代，如今的狂犬疫苗市場形成了Vero 細胞培養的狂犬病疫苗為主流，人二倍體細胞狂犬病疫苗有望替代傳統狂犬疫苗的趨勢，總而言之，狂犬疫苗的不斷更新升級使得狂犬病不再讓人談之色變。

根據灼識咨詢預測國內狂犬病疫苗市場規模將由2020年55億元升高至2030年111億元。未來的百億狂犬疫苗市場如同巨大的磁鐵，吸引著越來越多的疫苗企業投身狂犬疫苗賽道，競爭日益激烈。

目前，國內批準上市的人用狂犬病疫苗可根據培養基底的不同分為3類，包括Vero細胞純化疫苗、人二倍體細胞疫苗和地鼠腎原代細胞純化疫苗。

作為傳統狂犬疫苗，Vero細胞狂犬疫苗在國內狂犬疫苗市場依舊是獨占鰲頭。2022年，以成大生物為首開發的Vero細胞人用狂犬病疫苗是狂犬病疫苗市場的主導者，占據75.0%的市場份額；人二倍體細胞培養狂犬病疫苗和原代細胞培養狂犬病疫苗（包括地鼠腎細胞人用狂犬病疫苗和雞胚細胞人用狂犬病疫苗）分別占據18.2%和6.8%的市場份額。

不過相對于2020年88%的市場份額，Vero細胞狂犬疫苗市占率成下降趨勢，主要是因為近年來人二倍體狂犬病疫苗的崛起而逐漸搶占市場份額，未來人二倍體狂犬疫苗的增長勢頭將更迅猛。

國內2020年狂犬病疫苗批簽發分布情況

來源：華泰研究

因此，人用狂犬病疫苗(Vero細胞)和人用狂犬病疫苗(人二倍體細胞)是企業目前主要的研發方向。

國內人用狂犬病疫苗研究情況

來源：公開資料整理

Vero細胞在研疫苗中，十數家企業同臺競技。其中華蘭疫苗領先，已完成現場核查、納入優先審評，并提交上市申請；金迪克生物、武漢所、惠康生物已完成Ⅲ期臨床試驗；天津津斯特、大連雅立峰、智飛龍科馬等6家企業處于臨床Ⅲ期試驗階段，依生生物、廣州瑞貝斯和亞泰生物3家企業進入I期臨床試驗。

再看人二倍體細胞狂犬疫苗賽道。人二倍體狂犬疫苗不存在致瘤的潛在風險，且與人的抗原性一致，避免了疫苗中的宿主蛋白和外源DNA殘留問題，具有更高的安全性，有較大替代vero細胞狂犬疫苗的市場空間。目前賽道尚不擁擠，康華生物在該賽道一家獨大，因為自2014年以來國內僅有康華生物一家獲批上市生產。

未來二倍體細胞狂犬疫苗成長潛力巨大，民海生物、遼寧成大、成都生物制品研究所、智飛生物等企業也緊隨其后布局人二倍體細胞狂苗。其中民海生物已提交上市申請，智飛生物已完成Ⅲ臨床實驗，遼寧成大、成都生物制品研究所已進入Ⅲ臨床實驗，預計2023—2024年國內人二倍體狂苗市場將會形成康華生物、康泰生物（民海生物）、智飛生物三足鼎立的局面。

在二倍體細胞狂犬疫苗逐漸茁壯成長的當下，我國的新型基因工程疫苗（mRNA狂犬疫苗）也在悄然發展。自2013—2016年非復制型人用狂犬病mRNA疫苗CV7201在德國進行Ⅰ期臨床試驗，這是首次將狂犬病mRNA疫苗用于臨床研究。

國內對于狂犬病mRNA疫苗的三針免疫嘗試，國內廠商艾美疫苗已經走在了前面，并在2022年11月發表了LVRNA001疫苗臨床前研究結果；另外云頂新耀也于2022年12月公告其狂犬病mRNA疫苗概念驗證階段研發成功。

狂犬病是致死性的人獸共患病，狂犬病臨床癥狀發作后的致死率接近100%。為了進一步降低狂犬病的發病率和死亡率，政府也頒布了一系列的犬類管理政策，規定飼養犬只應按規定定期接種狂犬疫苗。當下“文明養寵”的思維逐漸深入大眾內心，因此，狂犬病的防治從人轉向動物是必然趨勢，寵物用狂犬病疫苗市場規模有望持續擴大。

中國獸用狂犬疫苗市場包括進口狂犬疫苗和國產狂犬疫苗，其中進口疫苗占比高達九成，有四家進口疫苗生產企業，國產寵物用狂犬疫苗有11家，未來寵物狂犬疫苗有較大國產替代空間。

國內獸用狂犬疫苗競爭格局

來源：財通證券研究所

狂犬病接近100%的致死率一直是人們的“心頭大患”，而人類群居的社會里人與狗的故事永遠在上演，狂犬病成無法避免的“隱形炸彈”，希望我們能夠使用好狂犬疫苗這個對抗狂犬病的武器，早防早治，減少悲劇發生。

參考資料：

1、康華生物官網

2、《疫苗前沿 | 人用狂犬病疫苗研究進展》預防界，2023年1月17日

3、《康華生物：“人+寵物”狂苗勾勒市場增長曲線》財通證券，2023年3月6日